Лекарственный препарат барицитиниб обладает противовоспалительным и иммуномодулирующим действием, поэтому используется для лечения ревматоидного артрита, тяжелого COVID-19 и аутоиммунных заболеваний. Однако это вещество малорастворимо в воде, из-за чего плохо усваивается человеческим организмом. Ученые нашли решение этой проблемы, повысив растворимость соединения в семь раз. Для этого авторы поместили препарат в полимерные наночастицы, оболочка которых охотно взаимодействует с водой. Результаты исследования, поддержанного грантом Российского научного фонда (РНФ), опубликованы в Journal of Molecular Liquids.
В норме иммунная система защищает наш организм от различных инфекций, однако в некоторых случаях она может выходить из-под контроля и атаковать здоровые клетки организма. Так, например, происходит при ревматоидном артрите — воспалительном заболевании, поражающем суставы и приводящем к разрушению хрящевой и костной тканей. Для лечения ревматоидного артрита в России, Европе и США одобрен препарат барицитиниб. Он подавляет синтез цитокинов — веществ, приводящих к воспалению во время иммунного ответа, — благодаря чему также применяется для подавления воспалительных реакций при COVID-19. Однако барицитиниб малорастворим в воде, из-за чего он не полностью усваивается при пероральном приеме (около 21% препарата просто выводится из организма), что снижает эффективность лечения. В связи с этим ученые ищут способы повысить биодоступность барицитиниба, например, соединив молекулы препарата с веществами, повышающими растворимость малорастворимых соединений.
Для этой цели перспективными считаются плюроники — синтетические полимерные частицы, которые используются в медицине для доставки и улучшения растворимости лекарств, а также в качестве компонентов уходовой косметики. Особенность плюроников заключается в том, что их молекулы, находясь в воде, формируют мицеллы — структуры, напоминающие шарики. При этом на поверхности мицелл всегда оказываются гидрофильные участки молекул, которые активно взаимодействуют с водой, а внутри «прячутся» гидрофобные части, то есть те, которые «боятся» воды. Именно в такие мицеллы помещают молекулы лекарства, когда используют плюроники для их доставки. Однако до сих пор не было изучено, улучшают ли плюроники растворимость барицитиниба, и если да, то мицеллы каких размеров будут лучше всего работать.
Ученые ИХР РАН совместно с коллегами из Ивановского государственного университета исследовали, как различные молекулы плюроников влияют на растворимость барицитиниба. Для этого авторы использовали четыре вида коммерческих плюроников, молекулы которых отличались друг от друга по длине гидрофобной и гидрофильной частей, в результате чего молекулы формировали разные по размеру и химической активности мицеллы.
Исследователи сравнили растворимость чистого барицитиниба и смешанного с плюрониками в растворах, которые схожи с условиями желудочно-кишечного тракта человека. Оказалось, что растворимость «упакованного» в мицеллы препарата увеличилась в 7 раз, при этом лучший эффект наблюдался при использовании наиболее крупных мицелл. Это объясняется тем, что они содержали максимально длинные участки молекул на поверхности и внутри мицелл, которые активно взаимодействовали с препаратом, помогая поместить его внутрь частиц.
Поскольку через полупроницаемые мембраны клеток кишечника могут проходить только молекулы небольшого размера, исследователи проверили, не будут ли крупные мицеллы препятствовать поступлению барицитиниба из кишечника в кровоток. Для этого ученые смоделировали прохождение частиц через искусственную мембрану, по структуре похожую на клеточную. Оказалось, что в высоких концентрациях частицы-«доставщики» плохо проникают через поры мембраны из-за большого размера, и это нужно учитывать при их использовании. Серия экспериментов позволила авторам рассчитать оптимальную концентрацию мицелл, которая повышала растворимость препарата и при этом не ухудшала его поступление в кровоток.
«Предложенный подход позволил повысить растворимость барицитиниба в семь раз и отказаться от использования высоких концентраций лекарства, которые могут быть токсичными и привести к побочным эффектам. В дальнейшем мы планируем провести подобные исследования с другими соединениями, повышающими растворимость, чтобы еще больше увеличить биодоступность барицитиниба», — рассказывает руководитель проекта, поддержанного грантом РНФ, Екатерина Делягина, научный сотрудник лаборатории химии олигосахаридов и функциональных материалов на их основе ИХР РАН.
